Fabuła Metal Gear Solid V: Ground Zeroes rozgrywa się w 1975 roku. Przedstawione w niej akcje rozpoczynają serię wydarzeń, których kulminację poznamy w Metal Gear Solid V: The Phantom Pain. Ground Zeroes skupia się na postaci Big Bossa – legendarnego bohatera i najemnika – wykonującego misję ratunkową w Camp Omega, ogromnej, pełniącej funkcję więzienia, bazie zlokalizowanej na Kubie. Główny bohater zostaje sam za linią wroga i ma do wykonania prawdziwie nieliniowej misję, która idealnie nadaje się do zaprezentowania innowacji wprowadzonych w najnowszej odsłonie serii MGS przy użyciu FOX...